姜長濤組揭示脂肪HIF2α通過促進神經酰胺分解改善動脈粥樣硬化

肥胖已經成為公認的全球性健康問題,是心血管疾病的重要危險因素。在肥胖狀態下,脂肪組織發生異常重塑而導致功能穩態失衡,引發血脂紊亂,加速動脈粥樣硬化的發生【1】。脂肪組織異常重塑會引起局部組織缺氧【2】,進而誘導脂肪組織發生炎癥和纖維化,加速肥胖誘導的胰島素抵抗的發生【3,4】


William G. Kaelin 教授、Peter J. Ratcliffe教授和Gregg L. Semenza教授揭示了細胞感知和適應氧氣供應機制,以此獲得2019年諾貝爾生理學或醫學獎(深度梳理丨詳解氧感知通路的研究歷程——致2019年諾貝爾生理或醫學獎)。作為氧感知及應答的關鍵效應分子,缺氧誘導因子(HIF)在調節脂肪細胞功能及機體能量代謝中發揮重要作用【5】。已有研究證實脂肪細胞HIF1α促進脂肪組織纖維化和炎癥反應,加重高脂飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗【6-8】;而脂肪細胞HIF2α可拮抗HIF1α的作用,改善肥胖和胰島素抵抗【9】。但截止到目前,二者在肥胖誘導的動脈粥樣硬化中所起的作用卻未有報道。


2019年10月24日,北京大學基礎醫學院生理學與病理生理學系的姜長濤王憲教授團隊在Cell Metabolism在線發表了題為“Adipocyte hypoxia-inducible factor 2α suppresses atherosclerosis by promoting adipose ceramide catabolism”的研究論文,發現脂肪細胞HIF2α通過促進神經酰胺分解改善動脈粥樣硬化,提示脂肪細胞HIF2α可以作為干預動脈粥樣硬化的新靶點。


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已有研究證實,低溫通過調節脂肪組織功能改善動脈粥樣硬化【10,11】。研究人員探尋其潛在的保護機制,發現低溫(16°C)明顯上調脂肪HIF2α表達,而不影響HIF1α。在動脈粥樣硬化小鼠模型上,研究者發現在低溫(16°C)或者室溫條件下,小鼠脂肪細胞特異的HIF2α敲除加重西式飲食誘導的動脈粥樣硬化,提示其為介導脂肪—血管對話的關鍵分子。研究團隊進一步探究脂肪HIF2α調控動脈粥樣硬化的代謝機制,利用代謝組學技術檢測脂肪和血漿中的脂質代謝物水平,發現脂肪細胞特異敲除HIF2α可引起脂肪與血漿中神經酰胺蓄積,抑制肝臟膽固醇清除,從而增加血漿中膽固醇水平,以及加重血管局部炎癥。進一步的RNA-Seq、ChIP及熒光素酶報告基因等實驗證實神經酰胺分解酶Acer2是脂肪細胞HIF2α的新型靶基因,給予脂肪細胞特異敲除HIF2α小鼠的內臟脂肪回補Acer2可以促進神經酰胺分解,降低脂肪與血漿中的神經酰胺水平,減輕其對肝臟膽固醇外流的抑制,從而改善動脈粥樣硬化。


FG-4592(羅沙司他)是首個開發的缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF—PHI)類治療慢性腎性貧血的新藥。已有臨床研究標明,服用FG-4592的患者血漿膽固醇水平顯著降低。該團隊證實FG-4592可激活脂肪組織HIF2α,減少脂肪組織與血漿神經酰胺,降低血漿膽固醇水平與血管局部炎癥,減輕動脈粥樣硬化;而脂肪細胞特異的HIF2α敲除則能夠明顯阻斷FG-4592對動脈粥樣硬化的保護作用。


該研究揭示了脂肪細胞HIF2α通過促進脂質介質神經酰胺分解改善動脈粥樣硬化的代謝機制,發現FG-4592可通過激活脂肪細胞HIF2α減輕動脈粥樣硬化的潛在作用,為干預動脈粥樣硬化提供了新的分子靶點與潛在藥物。


北京大學基礎醫學院姜長濤研究員為本文通訊作者。

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原文鏈接:

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.09.016



參考文獻


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